Voie métabolique de synthèse de glucose à partir de précurseurs non glucidiques, assurée principalement par le foie et, en jeûne prolongé, par le rein cortical dans une proportion croissante. Les substrats sont le lactate issu des tissus glycolytiques par le cycle de Cori, l'alanine et les autres acides aminés glucoformateurs, le glycérol libéré par la lipolyse, et le propionate d'origine microbienne.
Trois étapes contournent les réactions irréversibles de la glycolyse, sous l'action de la pyruvate carboxylase et de la PEPCK, de la fructose-1,6-bisphosphatase et de la glucose-6-phosphatase. La régulation est hormonale : le glucagon, l'adrénaline et le cortisol stimulent la voie, l'insuline l'inhibe. Le coût énergétique est élevé, de l'ordre de six liaisons phosphates riches en énergie par molécule de glucose formée.
Cette voie éclaire plusieurs situations cliniques. Elle explique la stabilité de la glycémie au cours du jeûne nocturne et l'absence d'hypoglycémie sous régime très pauvre en glucides, le glucose nécessaire aux tissus glucodépendants étant produit de novo. Elle rend compte de la protéolyse musculaire observée en déficit énergétique marqué, les acides aminés servant de substrats. Elle est enfin centrale dans l'insulinorésistance hépatique : la production hépatique de glucose n'étant plus freinée, la glycémie à jeun s'élève, avant même l'altération de la glycémie post-prandiale.
Points de vigilance. Aucun aliment ni complément ne « bloque » utilement la néoglucogenèse, et présenter une stratégie nutritionnelle en ces termes est trompeur. L'épargne protéique repose sur un apport énergétique et protéique suffisant, non sur un artifice métabolique. Les mesures de glycémie continue vendues au grand public génèrent des interprétations souvent excessives des variations physiologiques du jeûne. Toute anomalie glycémique relève du médecin.